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佐剂的工作机制

浏览次数:3909/次     发布时间:2019-04-9
  

引 言

      人与高等动物免疫系统有两个部分组成-天然免疫系统和适应性免疫系统。天然免疫系统是对入侵微生物发起攻击的第一屏障,可以通过调动大量多的吞噬细胞和释放各种炎症因子和趋势因子并因此引起局部的炎症,从而消灭侵入的病原体。天然免疫反应的特点是产生的快(病原菌入侵后几分钟),持续时间短(病原体消灭后就结束),没用抗原特异性和记忆反应。适应性免疫系统能够对病原体发起特异性的抗体反应和T细胞反应。适应性免疫反应产生的时间往往在病原体首次入侵后的7-10天才开始,但持续时间长达数年甚至是终生,并且有免疫记忆反应-即再次遇到同一病原体时能够在3天内启动反应。


      疫苗的保护作用是在病原体入侵之前激活了适应性免疫系统,即产生对病原体的特异性抗体和T细胞亚群,以便迅速的消灭可能入侵的病原体而不发生疾病。疫苗中的佐剂作为异物(铝盐,矿物油)或者病原体的成份(核酸,脂多糖等)能够警示免疫系统危险的到来,或者放大抗原的“危险信号”,促使机体的免疫系统发起强烈的反应。


      同一种抗原使用了不同的佐剂,所得到的免疫反应的“质”和“量”是不同的。例如不完全弗氏佐剂能够提高抗原特异性的抗体水平,但对T细胞的反应影响不大。如果在不完全弗氏佐剂中添加了灭活的BCG菌,这就变成了我们熟悉的弗氏完全佐剂,这样不仅能够诱导抗原特性的抗体,而且还能诱导很强的T细胞反应。那么佐剂是通过什么机制来提高和调节免疫反应的呢?

佐剂的工作机制

1) 佐剂刺激天然免疫系统:佐剂并不直接刺激适应性免疫系统的T细胞或B细胞,而是激活天然免疫系统(图1)。激活的方式有两种,一种方式是作为异物在注射的部位引起炎症;炎症所产生的各种细胞因子(例如TNF-a) 和趋化因子能够吸引抗原呈递细胞到疫苗注射部位,使其成熟并呈递抗原给未分化的T细胞。同时这些因子能够影响T细胞分化的方向-产生不同免疫功能的T细胞亚群。铝盐,水包油,和油包水佐剂是通过这种方式发挥其作用的。另一种方式是佐剂能够结合抗原呈递细胞表面或细胞浆内的特异性的受体分子,激活特定的信息通路,已达到免疫增强的作用。Toll-like receptor激动剂就是这类佐剂的典型例子。



图1 天然免疫系统和适应性免疫系统


2)佐剂与T细胞亚群: 要想疫苗达到最佳的保护效果,疫苗需要诱导特定的T细胞亚群。 所有T细胞的亚群 (Th1 Th2 T17 Treg等)起

源于同一种未分化的T胞 (naïve T cells)。决定哪种T细胞亚群产生的不是疫苗中的抗原成分,而是佐剂。佐剂刺激天然免疫系统的细胞产生

不同的细胞因子,这些因子决定了T细胞分化能够产生特定的T细胞亚群(图2)。一般来讲,刺激局部炎症的佐剂(铝盐,油佐剂)刺激产生IL-

4,诱导Th2 辅助性T细胞和抗体的产生。CPG,聚肌胞等Toll-like receptor激动剂通过刺激IL-12而诱导Th1 辅助性T细胞。


图2 T细胞亚群


3) 佐剂的缓释作用:常用的铝盐和油包水佐剂在注射部位滞留数月甚至数年,一种普遍的观点是可以长期的释放抗原, 刺激持续性的免疫反应。其实不然。早在上世纪50年代,弗氏佐剂的发明人就证明了免疫7天后切除注射部位的组织并不影响免疫反应的水平和持久性。同一年代,Holt LB博士也证明了铝佐剂对白喉疫苗的增强作用只是在免疫后的最初几天。最新的数据证明在注射部位和血液中测到短暂的细胞因子的提高,48小时就回复到正常水平。如果血液中的细胞因子水平太高或持续太久,往往导致严重的应急反应,甚至细胞因子风暴。


4) 佐剂在注射的局部发挥作用:佐剂发挥作用的地点是注射部位和引流淋巴结;佐剂必须与抗原在同一部位才有免疫增强作用。上个世纪就有人证明在不同的胳膊分别注射抗原和佐剂,佐剂是没有作用的。所以佐剂在疫苗的配制中非常重要。应激反应通常表现为发烧,食欲下降,精神不振,甚至死亡。主要原因是佐剂用量太大或扩散到血液中造成的。

小  结


      佐剂是全病毒灭活疫苗和基因工程灭活疫苗的重要组成部分,在免疫后的几天内,佐剂能够激活天然免疫系统,提升抗体和T细胞反应的水平。一般佐剂在免疫后的几天内完成其使命,作用的地点是与抗原共存在的注射部位和引流淋巴结。如果扩散到血液或在体内长期滞留,佐剂可以造成应激反应和局部组织的慢性炎症,做好佐剂与疫苗的配伍非重要。


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